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Coronavirus : une deuxième étude de l’IHU de Marseille confirme l’efficacité de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine sur 80 patients

L’IHU de Marseille a publié il y a 2 jours les résultats de leur nouvelle étude sur 80 patients. Son désormais célèbre directeur, le Pr Raoult, a annoncé l’efficacité de son protocole et « la démonstration in vitro de la synergie hydroxychloroquine-azithromycine pour contrer la réplication du Sars-Cov2 ».   Après l’explosion de sa renommée dans la […]

L’IHU de Marseille a publié il y a 2 jours les résultats de leur nouvelle étude sur 80 patients. Son désormais célèbre directeur, le Pr Raoult, a annoncé l’efficacité de son protocole et « la démonstration in vitro de la synergie hydroxychloroquine-azithromycine pour contrer la réplication du Sars-Cov2 ».

 

Après l’explosion de sa renommée dans la France entière depuis sa première étude prometteuse sur 24 patients, mais jugée insuffisante par certains médecins, le Pr Didier Raoult a poursuivi son travail avec son équipe pour produire encore plus de données scientifiques exploitables. Il a annoncé ce 27 mars sur twitter les résultats de cette deuxième étude portant sur 80 patients, et divisée en 5 volets distincts.

Avec ses 5 études publiées en version preprint et en anglais, l’IHU de Marseille explique vouloir rendre accessible à tous les chercheurs les résultats de ses travaux : « Nous espérons que ceci permettra aux scientifiques du monde entier de suivre les travaux que nous menons dans cette situation épidémique ». Une des conclusions majeures de leur travail serait qu’aucune toxicité de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine, seuls ou en combinaison, n’est relevée. Un point important que de nombreux spécialistes avaient soulevé.

 

◆ Préliminaire de l’étude et sécurité du protocole avec l’hydroxychloroquine

Pour cette deuxième étude, l’IHU a bien pris le soin de réaliser 12 électrocardiogrammes (ECG) à chaque patient avant et pendant le traitement en prévention des risques cardiovasculaires que l’hydroxychloroquine peut, dans des cas rares, engendrer, et qui avait valu contre ce traitement une levée de bouclier de certains médecins. On peut lire sur la publication de l’étude que « les patients ne présentant aucune contre-indication se sont vu proposer une combinaison de 200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine par voie orale, trois fois par jour pendant dix jours, associée à de l’azithromycine (500 mg sur le D1, puis 250 mg par jour pendant les quatre jours suivants). Pour les patients souffrant de pneumonie et NEWS score≥5, un antibiotique à large spectre (ceftriaxone) a été ajouté à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine. Douze ECG à douze dérivations ont été effectués sur chaque patient avant le traitement et deux jours après le début du traitement ». L’équipe a même interrompu le traitement lorsque les ECG n’étaient pas pleinement favorables : « Le traitement n’a pas été commencé ou a été interrompu lorsque l’intervalle QTc (formule de Bazett) était > 500 ms et que le rapport bénéfice-risque était estimé entre 460 et 500 ms. Le traitement n’a pas commencé lorsque l’ECG a montré des tendances suggérant une channelopathie et le rapport risque-bénéfice a été discuté lorsqu’il a montré d’autres des anomalies significatives (c’est-à-dire des ondes Q pathologiques, une hypertrophie ventriculaire gauche, un faisceau gauche bloc de succursales). En outre, tout médicament susceptible d’allonger l’intervalle QT a été abandonné pendant le traitement. Des traitements symptomatiques, dont l’oxygène, ont été ajoutés en cas de besoin ». Pour s’assurer d’un maximum de sécurité médicale, les chercheurs ont même effectué systématiquement des prélèvements sanguins pour écarter tout risque lié au taux de potassium : « Un ionogramme et la vérification des taux de potassium sérique en particulier, était systématiquement effectués lors de l’admission. Au besoin, la chimie sanguine standard a été vérifiée. Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-01). L’étude a été réalisée conformément aux bonnes pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d’Helsinki et ses amendements ». Force est de constater que contrairement aux critiques de nombreux commentateurs ces derniers jours quant à la dangerosité de ce protocole, tout a été mis en œuvre par l’IHU pour encadrer les patients au maximum.

 

◆ Les effets synergiques spectaculaires de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine

Dans la série des 5 publications accessibles, une étude est intitulée « In vitro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect », soit : « Les tests in vitro de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine sur le SRAS-CoV-2 montrent un effet synergique ». Dans cette étude, les chercheurs mettent en avant l’importance de la combinaison des deux molécules. L’équipe de chercheurs a en effet observé que l’azithromycine ou l’hydroxychloroquine en prescription seule avait pas ou peu d’impact sur la production virale. C’est en combinaison que l’azithromycine et l’hydroxychloroquine engendre une inhibition de la réplication virale. « L’observation la plus frappante a été l’effet synergique de la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine », précise clairement le rapport. « Nos données sont donc en accord avec l’efficacité clinique de l’association hydroxychloroquine et l’azithromycine démontrées par Gautret ». Les chercheurs préconisent ainsi l’utilisation clinique de cette association de médicaments, en particulier au stade précoce de l’infection par Covid-19 avant que les patients ne présentent un syndrome de détresse respiratoire « avec tempête de cytokines associée et qu’ils deviennent moins traitables par tout traitement antiviral ».

In vitro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect

 

◆ Avec la synergie hydroxychloroquine-azithromycine : 93 % de patients guéris au 8e jour

L’étude d’observation intitulée « Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study », soit « Effet clinique et microbiologique d’une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine chez 80 patients COVID-19 avec un suivi d’au moins six jours : une étude d’observation », nous apporte des éléments probants venant confirmer la première étude du Pr Raoult sur les 24 patients. Le rapport précise :

« Dans un essai clinique préliminaire sur une petite cohorte de patients COVID-19, nous avons démontré que ceux traités par l’hydroxychloroquine (600 mg par jour, N=20 patients) présentaient une réduction significative du portage viral à J6-post inclusion, avec 70 % des patients testés négatifs pour le virus par PCR nasopharyngée, par rapport aux témoins non traités (N=16) avec seulement 12,5 % de patients testés négatifs par PCR à J6-post inclusion. En outre, sur les vingt patients qui ont été traités à l’hydroxychloroquine, six ont reçu de l’azithromycine pendant cinq jours (dans le but de prévenir la surinfection bactérienne) et tous (100 %) ont été virologiquement guéris à J6-post inclusion, contre 57,1 % des 14 autres patients. En revanche, une étude chinoise menée sur 30 patients COVID-19 n’a montré aucune différence significative entre les patients traités avec 400 mg par jour pendant cinq jours (N=15) et les témoins (N=15) concernant le transport pharyngé de l’ARN viral au jour 7, les patients ont cependant reçu plusieurs traitements supplémentaires, dont des antiviraux (10) ».

Chez les 80 patients hospitalisés ayant reçu la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine, l’IHU de Marseille a constaté une amélioration clinique chez tous les patients sauf un qui est décédé, âgé de 86 ans, arrivé à un stade avancé, et un autre âgé de 74 ans toujours en unité de soins intensifs. Les chercheurs ont enfin noté une chute rapide de la charge virale nasopharyngée, testée par PCR, avec 83 % de patients négatifs au Covid-19 au 7e jour, et 93 % au 8e jour.

Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up- an observational study

◆ Des études qui démontrent que l’hydroxychloroquine inhibe le coronavirus

Deux études in vitro sont citées par le rapport, démontrant que le sulfate d’hydroxychloroquine inhibe le SRAS-CoV-2 ou Covid-19. D’autres études citées permettent d’identifier des médicaments approuvés qui pourraient être utiles pour le traitement de cette maladie, notamment la chloroquine ainsi que des antidiabétiques comme la metformine, les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine ou les statines.

 

◆ Un traitement à prendre en début de maladie, un appel à l’évaluation urgente

L’IHU lance un appel à l’évaluation de son traitement pour répondre à l’urgence de la situation. Les chercheurs rappellent l’importance de traiter les malades le plus tôt possible pour éviter les complications sévères : « Nous estimons que d’autres équipes devraient évaluer d’urgence cette stratégie thérapeutique rentable, à la fois éviter la propagation de la maladie et traiter les patients le plus rapidement possible avant que des troubles respiratoires graves ne se déclarent et des complications irréversibles s’installent ».

 

◆ Soigner les malades et contrôler la propagation de l’épidémie par la diminution de la charge virale

L’IHU de Marseille conclut sur les deux défis que représente, selon lui, cette épidémie. Le premier est la prise en charge thérapeutique des patients. « Dans ce contexte, il est nécessaire d’éviter une évolution négative de la pneumonie, qui survient généralement vers le dixième jour et peut entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë, dont le pronostic, en particulier chez les personnes âgées, est toujours mauvais, quelle qu’en soit la cause », souligne l’étude. Les chercheurs rappellent que l’objectif thérapeutique principal est de traiter les personnes qui ont des infections modérées ou sévères à un stade suffisamment précoce pour éviter l’évolution vers une affection grave et irréversible. « En administrant de l’hydroxychloroquine combinée à de l’azithromycine, nous avons pu observer une amélioration dans tous les cas, sauf chez un patient qui est arrivé avec une forme avancée, qui avait plus de 86 ans et chez qui l’évolution était irréversible ». Pour tous les autres patients de cette cohorte de 80 personnes, la combinaison de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine a entraîné, selon les données, une amélioration clinique qui semble significative.

Prenant appui sur les données cliniques chinoises, l’étude de l’IHU précise par comparaison que : « Dans une cohorte de 191 patients chinois hospitalisés, dont 95% ont reçu des antibiotiques et 21% une association de lopinavir et de ritonavir, la durée médiane de la fièvre était de 12 jours et celle de la toux de 19 jours chez les survivants, avec un taux de létalité de 28%. L’évolution favorable de nos patients sous hydroxychloroquine et azithromycine a été associée à une diminution relativement rapide de la charge virale en ARN telle qu’évaluée par PCR, qui était encore plus rapide lorsqu’elle était évaluée par culture. Il est important de comparer ces données avec celles de la littérature qui montrent que la charge en ARN viral peut rester élevée pendant environ trois semaines chez la plupart des patients en l’absence de traitement spécifique, les cas extrêmes durant plus d’un mois ». La diminution rapide de la charge d’ARN viral semble être un élément majeur dans l’efficacité de ce traitement.

Le deuxième défi souligné est la propagation rapide de la maladie dans la population par l’intermédiaire d’individus contagieux. « L’élimination du transport du virus dans le réservoir humain du virus a récemment été reconnue comme une priorité. À cette fin, la négativité rapide des cultures provenant d’échantillons respiratoires de patients sous traitement à l’hydroxychloroquine plus azithromycine montre l’efficacité de cette association. Par ailleurs, et parallèlement à cette étude, nous avons évalué in vitro l’association de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine sur des cellules infectées par le SRAS-CoV-2, et avons montré qu’il y avait une synergie considérable entre ces deux produits lorsqu’ils étaient utilisés à des doses qui imitent les concentrations susceptibles d’être obtenues chez l’homme. Ainsi, outre son rôle thérapeutique direct, cette association peut jouer un rôle dans le contrôle de l’épidémie de maladie en limitant la durée de l’excrétion du virus, qui peut durer plusieurs semaines en l’absence de traitement spécifique ».

 

◆ Deux médicaments prescrits à des milliards de patients, des effets secondaires très rares

Les chercheurs expliquent également que la chloroquine et l’hydroxychloroquine sont des médicaments extrêmement connus qui ont déjà été prescrits à des milliards de personnes. En raison de rapports anecdotiques de complications cardiaques liées à ces médicaments chez des patients présentant des affections sous-jacentes, l’IHU recommande toutefois d’effectuer un ECG avant ou au tout début du traitement. « Ce problème est résolu en hospitalisant les patients à risque présentant de multiples agents pathogènes dans des unités de soins continus avec une surveillance par ECG permettant la détection et le traitement précoces de ces effets secondaires cardiaques rares mais possibles. L’azithromycine est le médicament qui a été le plus largement prescrit contre les infections respiratoires et une étude récente (2010) a montré qu’un patient américain ambulatoire sur huit s’est vu prescrire de l’azithromycine. En effet, il y a probablement eu plus d’un milliard de prescriptions d’azithromycine dans le monde depuis sa découverte. La toxicité de chacun de ces deux médicaments ne pose donc pas de problème majeur. Leur éventuelle toxicité en combinaison a été suggérée dans quelques rapports anecdotiques mais, à notre connaissance, elle n’a jamais été démontrée. En conclusion, nous confirmons l’efficacité de l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine dans le traitement du COVID-19 et son efficacité potentielle ».

 

Retrouvez ici la vidéo de présentation des premiers résultats de l’essai clinique :

 

☞ Lisez notre premier article sur les résultats de l’essai clinique sur 24 patients, cliquez ici : https://www.nexus.fr/actualite/sante/coronavirus-ihu-chloroquine-raoult/

 

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Références des études citées par l’IHU de Marseille :

  • Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. 261 Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an 262 open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 263 20;105949.
  • Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9.
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